Después de ser aplicada esta vacuna contra el coronavirus masivamente, en el primer año o dos puede parecer que no existe un problema de seguridad real, y con el tiempo, un mayor porcentaje de la población mundial será vacunado debido a esta supuesta “seguridad” . Durante este período intermedio, el virus está ocupado mutando. Finalmente, los anticuerpos que los individuos vacunados tienen en su torrente sanguíneo ahora se pueden volver no neutralizantes porque no se pueden unir al virus con la misma afinidad debido al cambio estructural resultante de la mutación. La disminución de las concentraciones del anticuerpo a lo largo del tiempo también contribuiría a este cambio hacia la no neutralización. Cuando estas personas previamente vacunadas están infectadas con esta cepa diferente de SARS-CoV-2, podrían experimentar una reacción mucho más severa al virus.
Independientemente de la convicción de
alguien sobre las vacunas, la Mejora dependiente de anticuerpos (ADE), debe ser
reconocida. Este artículo, explica cómo funciona ADE y los peligros futuros que
puede traer. En este momento, se estima que
la tasa de mortalidad del virus es aproximadamente del 0.26%, y este
número parece estar disminuyendo a medida que el virus se está atenuando
naturalmente en la población. Sería una gran equivocación vacunar a toda la
población contra un virus con una tasa de mortalidad tan baja, especialmente
teniendo en cuenta el considerable riesgo presentado por ADE. A pesar de
esto los laboratorios fabricantes estarán exentos de reclamaciones de
responsabilidad por la vacuna contra el coronavirus en la mayoría de los países
Los medicamentos basados en anticuerpos
y las vacunas contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2
(SARS-CoV-2) se están acelerando mediante el desarrollo clínico y preclínico.
Los datos del estudio del SARS-CoV y otros virus respiratorios sugieren que los
anticuerpos anti-SARS-CoV-2 podrían exacerbar el COVID-19 a través de la mejora
dependiente de anticuerpos (ADE).
Estudios previos de vacunas contra el virus sincitial respiratorio y el virus
del dengue revelaron riesgos de seguridad clínica humana relacionados con el
ADE, lo que resultó en ensayos de vacunas fallidos. Aquí, describimos los
mecanismos clave de ADE y discutimos las estrategias de mitigación para las vacunas
y terapias del SARS-CoV-2 en desarrollo. También describimos los datos
publicados recientemente para evaluar los riesgos y oportunidades de la
protección basada en anticuerpos contra el SARS-CoV-2.
Anticuerpo Neutralizante
Para que una vacuna funcione, nuestro
sistema inmunitario necesita ser estimulado para producir un anticuerpo
neutralizante. Un anticuerpo neutralizante es aquel que puede reconocer y
unirse a alguna región (‘epítopo’) del virus, y que posteriormente da como
resultado que el virus no entre o no se replique en sus células.
Anticuerpo no Neutralizante
Un anticuerpo no neutralizante es aquel
que puede unirse al virus, pero por alguna razón, el anticuerpo no logra
neutralizar al virus. Esto puede ocurrir, por ejemplo, si el anticuerpo no se
une lo suficientemente fuerte al virus, o si el porcentaje de la superficie del
virus cubierto por el anticuerpo es demasiado bajo, o la concentración del
anticuerpo no es lo suficientemente alta. Básicamente, existe algún tipo de
unión genérica del anticuerpo al virus, pero no logra neutralizar el virus.
Después
de la vacunación, los anticuerpos que se unen al virus SARS-CoV-2 aún pueden
neutralizarlo e incluso podrían facilitar la infección. A. Iwasaki e Y. Yang,
Nat. Rev. Immunol.
Mejora dependiente de anticuerpos (ADE)
En algunos virus, si una persona alberga
un anticuerpo no neutralizante contra el virus, una infección posterior por el
virus puede provocar que esa persona provoque una reacción más severa al virus
debido a la presencia del anticuerpo no neutralizante. Esto sucede solo en
algunos virus. Esto se llama Mejora dependiente de anticuerpos (ADE) y es un
problema común con el virus del dengue, el virus del Ébola, el VIH, el VSR y la
familia de los coronavirus. De hecho, este problema de ADE es una razón
importante por la cual fallaron muchos ensayos de vacunas previas para otros
coronavirus. Se observaron importantes problemas de seguridad en modelos
animales. Si ADE ocurre en un individuo, su respuesta al virus puede ser peor
que su respuesta si nunca antes hubieran desarrollado un anticuerpo.
Un anticuerpo puede convertirse en un
anticuerpo no neutralizante simplemente porque no se une a la porción correcta
del virus para neutralizarlo o porque el anticuerpo se une demasiado débilmente
al virus. Esto también puede ocurrir si la concentración de un anticuerpo
neutralizante disminuye con el tiempo y ahora ya no tiene la concentración
suficiente para causar la neutralización del virus. Además, un anticuerpo
neutralizante puede pasar posteriormente a ser un anticuerpo no neutralizante
cuando se encuentra con una cepa diferente del virus.
Se desconoce el mecanismo exacto de la
Mejora dependiente de anticuerpos, ADE en el SARS, pero la teoría principal se
describe de la siguiente manera:
En ciertos virus, la unión de un
anticuerpo no neutralizante al virus puede dirigir al virus a ingresar e
infectar sus células inmunes. Esto ocurre a través de un receptor llamado
FcγRII. FcγRII se expresa en el exterior de muchos tejidos de nuestro cuerpo, y
en particular, en macrófagos derivados de monocitos, que son un tipo de glóbulo
blanco. En otras palabras, la presencia del anticuerpo no neutralizante ahora
dirige al virus a infectar las células de su sistema inmune, y estos virus
pueden replicarse en estas células y causar estragos en su respuesta inmune. Un
extremo del anticuerpo se adhiere al virus y el otro extremo del anticuerpo se
adhiere a una célula inmune. Esencialmente, El anticuerpo no neutralizante
permite al virus engancharse para infectar las células inmunes.
Puedes ver esto en la imagen de arriba.
Esto puede causar una respuesta
hiperinflamatoria, una tormenta de citoquinas y
una desregulación general del sistema inmunitario que permite que el virus
cause más daño a nuestros pulmones y otros órganos de nuestro cuerpo. Además,
los nuevos tipos de células en todo nuestro cuerpo ahora son susceptibles a la
infección viral debido a la vía de entrada viral adicional facilitada por el
receptor FcγRII, que se expresa en muchos tipos de células diferentes.
Lo que esto significa que esta vacuna,
puede hacer que el sistema inmunitario produzca un anticuerpo para la vacuna, y
luego, cuando su cuerpo es realmente desafiado con el patógeno real, la
infección es mucho peor que si no hubiera sido vacunado.
Es muy probable que los factores
genéticos, así como el estado de salud del individuo, puedan desempeñar un
papel en la modulación de esta respuesta. Dicho esto, hay muchos estudios (en
la sección de referencia a continuación) que demuestran que ADE es un problema persistente con los coronavirus en general, y
en particular, con los virus relacionados con el SARS. Se sabe
menos, por supuesto, con respecto al SARS-CoV-2, pero las similitudes genéticas
y estructurales entre el SARS-CoV-2 y los otros coronavirus sugieren que este
riesgo es real.
ADE ha demostrado ser un desafío serio
con las vacunas de coronavirus, y esta es la razón principal por la que muchos
han fallado en los primeros ensayos in vitro o en animales. Por ejemplo, los
macacos rhesus que fueron vacunados con la proteína Spike del virus del
SARS-CoV demostraron daño pulmonar agudo severo cuando fueron desafiados con el
SARS-CoV, mientras que los monos que no fueron vacunados no lo hicieron. De
manera similar, los ratones que fueron inmunizados con una de cuatro vacunas
diferentes de SARS-CoV mostraron cambios histopatológicos en los pulmones con
infiltración de eosinófilos después de ser expuestos al virus del SARS-CoV.
Esto no ocurrió en los controles que no habían sido vacunados. Un problema
similar ocurrió en el desarrollo de una vacuna para FIPV, que es un coronavirus
felino.
Para que una vacuna funcione, los
desarrolladores de vacunas necesitarán encontrar una manera de sortear el
problema de ADE. Esto requerirá una solución muy novedosa, y puede no ser
alcanzable, o al menos, predecible. Además, la vacuna no debe inducir ADE en
cepas posteriores de SARS-CoV-2 que emergen con el tiempo, ni a otros
coronavirus endémicos que circulan cada año y causan el resfriado común.
Un desencadenante importante de ADE es
la mutación viral.
Los cambios en la secuencia de
aminoácidos de la proteína Spike (que es la proteína del virus que facilita la
entrada a nuestras células a través del receptor ACE2) pueden causar una deriva
antigénica. Lo que esto significa es que un anticuerpo que una vez fue
neutralizante puede convertirse en un anticuerpo no neutralizante porque el
antígeno ha cambiado ligeramente. Por lo tanto, las mutaciones en la proteína
Espiga (Spike) que ocurren naturalmente con los coronavirus podrían
presumiblemente provocar ADE. Dado que estas cepas futuras no son predecibles,
es imposible predecir si ADE se convertirá en un problema en una fecha futura.
Este problema de imprevisibilidad
inherente se destaca en el siguiente escenario: una vacuna de coronavirus puede
no ser peligrosa inicialmente. Si la prueba inicial parece positiva, los
esfuerzos de vacunación masiva probablemente se administrarían a una gran parte
de la población. En el primer año o dos, puede parecer que no
existe un problema de seguridad real, y con el tiempo, un mayor porcentaje de
la población mundial será vacunado debido a esta “seguridad” percibida. Durante
este período intermedio, el virus está ocupado mutando. Finalmente, los
anticuerpos que los individuos vacunados tienen flotando en su torrente
sanguíneo ahora se vuelven no neutralizantes porque no se pueden unir al virus
con la misma afinidad debido al cambio estructural resultante de la mutación.
La disminución de las concentraciones del anticuerpo a lo largo del tiempo
también contribuiría a este cambio hacia la no neutralización. Cuando
estas personas previamente vacunadas están infectadas con esta cepa diferente
de SARS-CoV-2, podrían experimentar una reacción mucho más severa al virus.
Irónicamente, en este escenario, esta
vacuna haría que el virus fuera más patógeno en lugar de menos patógeno. Esto
no es algo que los productores de vacunas puedan predecir o probar con un nivel
de confianza real desde el principio, y solo se hará evidente en un momento
posterior.
De acuerdo a Nature Biotechnology publicada el 5 de junio,
2020:
“Es importante hablar de eso [ADE]”, dice GregoryGlenn, presidente de Novavax, que lanzó su prueba de vacuna COVID-19 en mayo de 2020. Pero “no podemos ser demasiado cautelosos. La gente se está muriendo. Así que tenemos que ser agresivos aquí”
Gregory Glenn, presidente de Novavax, Nature Biotechnology publicada el 5 de junio, 2020
Y del mismo artículo:
“ADE es una preocupación genuina”, dice
el virólogo Kevin Gilligan, consultor senior de Biologics Consulting, que
aconseja estudios de seguridad exhaustivos. “Porque si se dispara la pistola y
se distribuye ampliamente una vacuna que potencia la enfermedad, eso sería peor
que no aplicar ninguna vacuna”.
(Publicado el 5 de junio de 2020).
La industria de las vacunas es
consciente de este problema. El grado en que lo están tomando en serio, es otra
cuestión.
Si bien muchos desarrolladores de
vacunas son conscientes del problema, algunos de ellos están abordando el
problema con más actitud de “laissez-faire”, minimizando el problema. Ven este
problema como “teórico” con la idea de que los ensayos con animales deberían
descartar el potencial de ADE en humanos.
Por otro lado no es ético realizar
estudios de “desafío” en humanos. En otras palabras, un ensayo clínico para una
vacuna no incluye administrar la vacuna a una persona y luego exponer a esta
persona al virus después de la vacunación para controlar su reacción. En los
ensayos clínicos, a los humanos solo se les administra la vacuna, no se les
“reta” con el virus salvaje después. En estudios con animales, realizan una
prueba de desafío para observar cómo responden los animales a la infección con
el virus real después de ser vacunados.
Como se señaló anteriormente, el
desarrollo de diferentes cepas virales en los años posteriores podría presentar
un problema importante que no se nota durante las pruebas de seguridad
iniciales en humanos o animales.
¿Qué
pasa con las personas no vacunadas que están naturalmente infectadas con el
virus y desarrollan anticuerpos? ¿Podrían estas personas experimentar ADE a una cepa futura de SARS-Cov2?
Otros factores competitivos y no
competitivos en nuestro sistema inmunitario
La respuesta ADE es en realidad mucho
más complicada porque existen otros factores competitivos y no competitivos en
nuestro sistema inmunitario que contribuyen a la respuesta ADE, muchos de los
cuales no se comprenden completamente. Parte de esa ecuación es una variedad de
diferentes tipos de células T que modulan esta respuesta, y estas células T
responden a otras porciones (epítopos) del virus. En una vacuna, nuestro cuerpo
normalmente se presenta con una pequeña parte del virus (como la proteína
Spike) o un virus modificado (atenuado o muerto) que es más benigno. Una vacuna
no expone la totalidad de nuestro sistema inmunitario al virus real.
Estos tipos de vacunas solo provocarán
anticuerpos que reconocen la porción del virus que está presente en la vacuna.
Las otras porciones del virus no están representadas en el conjunto de
anticuerpos. En este escenario, es mucho más probable que los anticuerpos inducidos
por la vacuna puedan convertirse en anticuerpos no neutralizantes, porque el
virus completo no está cubierto de anticuerpos, solo la porción que se utilizó
para desarrollar la vacuna.
Infección Real vs Vacuna
En una infección real, nuestro sistema
inmunitario está expuesto a todos los rincones del virus completo y, como tal,
nuestro sistema inmunitario desarrolla una panacea de anticuerpos que reconocen
diferentes porciones del virus y, por lo tanto, cubren más virus y se
neutralizan. Además, nuestro sistema inmunitario desarrolla respuestas de
células T a cientos de epítopos peptídicos diferentes a través del virus;
mientras que en la vacuna la gran cantidad de estas respuestas de células T
están ausentes. Los investigadores ya son conscientes de que la respuesta de
las células T desempeña un papel cooperativo en el desarrollo o la ausencia de
la respuesta ADE.
En base a estas diferencias y la
respuesta inmunológica sesgada que es inherente a las vacunas, creo que el
riesgo de ADE es un orden de magnitud mayor en un sistema inmunitario preparado
para vacuna que en un sistema inmunitario preparado para virus. Esto sin duda
se hará más evidente a medida que COVID-19 progrese a lo largo de los años,
pero la carga de la prueba recae sobre los hombros de la industria de las
vacunas para demostrar que ADE no será una amenaza en el corto o largo plazo.
Una vez que se administra una vacuna y las personas desarrollan anticuerpos
contra alguna tergiversación del virus, no se puede revertir. Nuevamente, este es
un problema que podría manifestarse en una fecha posterior.
Otra posibilidad es una reacción de
inflamación alérgica
El problema de ADE, no es la única vía o
mecanismo que podría presentar un problema para las personas infectadas después
de la vacunación. Otra vía se rige por la inmunopatología Th2, en la que una
respuesta defectuosa de células T inicia una reacción de inflamación alérgica.
Una segunda vía se basa en el desarrollo de anticuerpos defectuosos que forman
complejos inmunes, que luego activan el sistema del complemento y, en
consecuencia, dañan las vías respiratorias. Estas vías también son riesgos
potenciales para el SARS-CoV2.
En este momento, se estima que la tasa de
mortalidad del virus es aproximadamente del 0.26%, y este número parece estar disminuyendo a medida
que el virus se está atenuando naturalmente en la población. Sería una gran
equivocación vacunar a toda la población contra un virus con una tasa de
mortalidad tan baja, especialmente teniendo en cuenta el considerable riesgo
presentado por ADE. El riesgo de desarrollar ADE en
un individuo vacunado será mucho mayor que 0.26% y, por lo tanto, la vacuna
puede empeorar el problema, no mejorarlo. Sería el mayor error del
siglo ver aumentar la tasa de mortalidad de este virus en los años venideros
debido a esfuerzos descuidados y apresurados para desarrollar una vacuna con un
umbral tan bajo de pruebas de seguridad y la posibilidad de que ADE esté al
acecho en las sombras.
Con suerte, ahora se sabe un poco más
sobre el tema de la mejora dependiente de anticuerpos y los peligros reales e
impredecibles de una vacuna contra el coronavirus. Al final, nuestra salud
debería ser nuestra decisión, no la de un burócrata que no sabe lo básico sobre
biología molecular presionado por los intereses de los
laboratorios.
Vacuna de la gripe
relacionada al Coronavirus , Dra. Maria José Martínez
Albarracín – Médicos por la Verdad
Pathogenic priming
Pathogenic
priming likely contributes to serious and critical illness and mortality in
COVID-19 via autoimmunity https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589909020300186?dgcid=api_sd_search-api-endpoint https://doi.org/10.1016/j.jtauto.2020.100051 – https://dryburgh.com/james-lyons-weiler-coronavirus-vaccine-safety-warning/
Simplificado se dice cebado patógeno
cuando el sistema inmunológico reacciona al coronavirus y cuando descompone al
virus en pequeños componentes, detecta las diferentes proteínas del coronavirus
y luego desarrolla una reacción inmune a esos componentes, pero alguno de estos
componentes del coronavirus son muy similares a nuestra propia proteína humana
y entonces el sistema inmunológico comienza a reaccionar en contra nuestra
propia proteína humana, a esto se le llama cebado patógeno (pathogenic priming)
o magnificación o mejora dependiente de anticuerpos ADE, le dicen mejora pero
lo que mejora es la potencia del virus para enfermarnos, el sistema
inmunológico ataca nuestro propio tejido, y se vuelve demasiado reactivo.
Respuesta del pecado antigénico original
a virus de ARN e inmunidad antiviral
Original
Antigenic Sin Response to RNA Viruses and Antiviral Immunity doi:
10.4110/in.2016.16.5.26 1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5086450/
La inmunidad cruzada (o
reactividad cruzada) se define como la capacidad de nuestro sistema
inmunitario para actuar con anticuerpos previamente generados contra un virus,
frente a otro virus altamente similar. Se ha demostrado que una
infección previa con la cepa del virus de la gripe H1N1 confiere cierta
inmunidad cruzada frente a otra cepa similar, la H5N1. Esto también ocurre en
la familia de los coronavirus: la respuesta frente al SARS-CoV-1 puede generar
anticuerpos con reactividad cruzada frente al coronavirus que causa resfriado
común (HCov-OC43) y viceversa.
La memoria inmune orientada a luchar
contra un patógeno previamente reconocido, tiende a recordar una forma original
del patógeno cuando una forma variante invade posteriormente. Esto se ha
denominado “pecado antigénico original”. Este efecto inmunológico adverso puede
alterar la eficacia de la vacuna y en ocasiones, provocar una mayor
patogenicidad o respuestas inflamatorias adicionales, según el tipo de patógeno
y las circunstancias de la infección. Aquí nuestro objetivo es brindar una
comprensión conceptual simplificada de la infección por virus y el pecado
antigénico original comparando y contrastando los dos ejemplos de infecciones
recurrentes, como los virus de la influenza y el dengue en humanos.
La (Original Antigenic Sin) OAS fue descrita por
primera vez por Davenport et al. para explicar las respuestas de
anticuerpos que se generaron después de la infección por el virus de la
influenza en personas de diferentes grupos de edad ( 1 ). Luego se sugirió que
los mecanismos de formación de anticuerpos parecen estar dirigidos por
infecciones infantiles iniciales, de modo que la exposición a cepas
relacionadas antigénicamente más adelante en la vida da como resultado un
refuerzo progresivo del anticuerpo primario. Según esta sugerencia, la OAS
podría ‘congelar’ o neutralizar el repertorio inmunológico contra un patógeno
( 2 ).
El mecanismo de congelación del
repertorio de la OAS se entiende como parte de las respuestas de memoria
inmunitaria codificadas de forma rígida contra un posible patógeno recurrente
( 3 ). Investigaciones
recientes han demostrado que, aunque parece ser dependiente de patógenos, esta
respuesta de memoria también se encuentra durante las respuestas inmunitarias
innatas y no se limita a la inmunidad adaptativa ( 4 ). Este
mecanismo protegería al huésped del patógeno como un equipo de defensa bien
entrenado. La inmunidad contra el sarampión, las paperas
y la viruela, entre otros, es un buen ejemplo de respuestas de memoria que
brindan protección de por vida después de una sola infección natural ( 4 , 5). Desafortunadamente,
la mayoría de los patógenos se adaptan a este programa inmunológico cambiando
constantemente sus moléculas de superficie. La razón por la que se
estigmatiza a la OAS como ‘pecado’ es su interferencia con la respuesta inmune
ingenua contra variantes del patógeno ( 6 ). En esta
revisión, presentamos el concepto de OEA como un tipo de ‘congelación del
repertorio inmune’, cuyo resultado puede tener impactos tanto positivos como
negativos en las respuestas inmunes contra patógenos y en el curso de
enfermedades causadas por tales agentes.
CONCLUSIÓN
OAS puede aprovecharse para defenderse
de un patógeno, o un patógeno puede aprovechar OAS para ingresar a la célula
huésped a través del mecanismo de ADE. La OAS también puede dar lugar a
respuestas inflamatorias exageradas cuando existe una disparidad entre la tasa
de proliferación del patógeno y el potencial protector contra el patógeno, que
podría ser proporcionado por las células B de memoria de reacción cruzada. Las
respuestas de las células B de memoria de reacción cruzada normalmente
protectoras de OAS que se convierten en modos ‘autodestructivos’ de formación
de complejos inmunes con un patógeno, durante la ‘batalla’ contra un patógeno
de rápida replicación parecen ser las víctimas inevitables de la ‘guerra’ entre
el sistema inmunológico humano y los patógenos. Desde un punto de vista
evolutivo, la diversidad de MHC en humanos podría representar una movilización
contra tal evento; pero desde el punto de vista individual, los adultos jóvenes
que tienen un repertorio de la OAS contra los virus de la influenza, potencialmente
a través de muchas infecciones naturales e incluso sin vacunación, podrían
convertirse en víctimas. El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) es
una serie de genes que codifican proteínas de la superficie celular que
controlan la respuesta inmune adaptativa.
Las interacciones célula-célula de la
respuesta inmune adaptativa son de importancia crítica en la protección contra
patógenos. Estas interacciones están orquestadas por la sinapsis inmunológica
cuyos componentes principales son el receptor de antígeno de células T (TCR) y
la molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Ver
referencias en el link al estudio mencionado arriba de este tema.
Roxana Bruno PhD. Inmunología, Inmunidad
Colectiva
Dr. Eduardo Yahbes – Cuarentena
Dra Maria Jose Martinez, Test PCR ineficientes
80% de participantes con efectos adversos a vacuna
contra coronavirus
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